昨夜は久しぶりに講演会に参加しました。以前はよく参加していたのですが、どうしても製薬会社共催のものが多く、自社製品に関連した情報に限られる感じがあって、本当に自分に必要な情報ではないという気がしてきて、参加回数が自然と減ってきました。
その分ゴルフの練習をしたり、スポーツクラブで走ったり泳いだりする回数が増えました。_(_^_)_
ここ1年弱の間にSGLT2阻害薬と呼ばれる糖尿病の新薬が数種類市場に導入されてきました。昨夜はその1つであるルセフィという商品に関連したものです。SGLT2阻害薬に関する講演会に出席するのはこれが初めてです。
SGLT2阻害薬は大雑把にいって腎臓でのグルコース再吸収を抑制して尿中にグルコースを喪失させることで血糖の低下を図ろうとする薬です。とても意外だったのは、腎臓での糖代謝、とりわけ糖新生や解糖系、糖のろ過や再吸収についてはいまだに一定の結論に至らず、議論が多くなされており、というより議論が停滞しているというほうが正確かもしれませんが、新たな研究がなされていないという感じなようです。
少なくとも腎皮質の近位尿細管では糖新生がなされて、腎髄質の遠位尿細管では解糖がなされていると考えられています。髄質では嫌気的な環境で濃度勾配を形成して再吸収を行うために多くのＡＴＰを必要とするためなようです。
腎臓でのグルコースの動きは、腎糸球体に1日1500Ｌの血液が流入して、150Ｌ/日の原尿が
形成され、その中のほぼすべてのグルコースが再吸収されて(血糖が100ｍｇ/ｄｌとすると150ｇのグルコース）、尿中グルコース排泄はほぼゼロになります。
尿細管細胞の尿細管腔側にSGLT1/2がＮａ勾配を使って能動輸送を行い、血管側にGLUT2などがグルコース勾配に従って輸送しています。
SGLTはいくつか分離同定されているのですが、ここで重要なのはSGLT1とSGLT2です。SGLT2は、近位尿細管のＳ１セグメントに存在して（より糸球体に近い側）グルコース再吸収の90％を担うのですが、低親和性で50％飽和です。SGLT1は近位尿細管のＳ2/3セグメントにあり、残りの10％のグルコースを高親和性で15％飽和で完全に行うのです。
健常人においてはろ過されたグルコースが180ｇ/日とすれば、SGLT2で160ｇ/日のグルコース再吸収が50％飽和でなされ、SGLT1により20ｇ/日のグルコースが15％飽和で再吸収されるというわけです。糖尿病状態では血糖が高い分ろ過されるグルコースも多くなり、またSGLT2が増加するため、360ｇ/日のグルコースをSGLT2で300ｇ/日のグルコースを50％飽和で再吸収して、残りの60ｇ/日のグルコースを45％飽和で再吸収するとシュミレーションできます。
腎性糖尿という疾患があるのですが、これはSGLT2遺伝子変異で、尿糖が出るものの血糖は正常で、低血糖や体液量減少を伴うことは極めてまれです。
SGLT2阻害薬でもSGLT1で代償されるため、低血糖は生じないと考えられています。
健康成人でSGLT2阻害薬を使用すれば、180ｇ/日の原尿に対してSGLT2でのグルコース再吸収はゼロになり、SGLT1で100％飽和で130ｇ/日再吸収されて、尿中には50ｇ/日のグルコースが排泄されることになります。糖尿病患者でSGLT2阻害薬を使用すれば、360ｇ/日の原尿に対して発現の増加したSGLT2を2/3ブロックしたとして100ｇ/日再吸収されて、SGLT1で100％飽和で130ｇ/日再吸収されて、尿中に130ｇ/日のグルコースが排泄されると推定されます。この場合、80ｇ/日×4kcal/g
＝320kcal/日のカロリー減少になるはずです。それにしては、体重減少は2-3ｋｇでＨｂＡ１ｃ低下はせいぜい1％程度でマイルドな効果しか発揮できない薬ですね。
SGLT2阻害薬ではインスリン抵抗性の改善が示唆されており、利尿剤のＮａ排泄効果と異なり尿糖排泄は1日中持続すると考えられています。ただし、腎機能低下例ではGFRが低下するため、SGLT2阻害薬の効果が減弱します。ＮａＣｌの再吸収に関して、健常時ではSGLT1+SGLT2で65ｇの食塩再吸収を行うのに対して、SGLT2阻害薬投与時にはSGLT1のみで78ｇの食塩再吸収を行うと考えられており、尿量増加と相まって尿浸透圧は低下すると考えられています。（ここは少し議論を要するかもしれません）
ここからはルセフィの擦り込みですが、SGLT2/SGLT1選択性が強く、4つの代謝経路があり腎機能低下の影響も受けにくい、尿酸低下作用（URATv1=GLUT9）、尿中Ｎａ排泄増加に伴う24時間血圧計におけるnon-dipperパターンの改善などなどの説明がなされました。ここは話半分で聞いておきます。最近ABPM（24時間血圧計）を始めたので、最後の点は評価してみたいと思いました。
いずれにしろ、久しぶりに講演会に参加したので真剣にノートしてしまいました。（笑）
0 件のコメント:
コメントを投稿