関節痛

　今日は関節痛についてです。腰、肩、骨粗鬆症、痛風などによる関節痛の方は3000万人いると考えられており、手足の関節痛に限っても680万人いるといわれています。この中で膠原病による関節痛は100万人いると推定されています。関節痛の原因は変形性関節症、関節リウマチ（RA)、反応性関節炎、痛風、偽痛風など多岐に及びます。この中に膠原病もあるのですが、自己免疫疾患であり、早期の診断と治療が予後を左右します。RAで70万人、SLEで5万人、Sjogren症候群で5万人などの患者が推定されています。リウマチ性多発筋痛症（PMR）も治療が容易であることを考えれば、忘れてはならない疾患です。
　多関節炎の診断は、まず問診、身体所見、検査と進めていきます。問診では、いつ頃からか、症状の持続が6週間以上に及ぶかどうかどうか、急性か、徐々に始まったか、どの関節か、複数関節に及ぶか、対称性か、消化器系や泌尿器系などの先行感染があるか、腫れの有無、朝のこわばり、レイノー症状、皮疹の有無、発熱の有無などが重要です。
　身体所見では、視診で腫脹や発赤の有無を肘、手、膝、足の関節について評価します。触診では手のひらをあてて熱感をチェックする、圧痛、腫脹の評価などです。手関節の圧痛は母指と示指で挟むとよいようです。膠原病の皮疹にかゆみを伴うことは稀ですが、強皮症（PSS)と皮膚筋炎（DM)ではかゆみを伴います。膠原病ではさまざまな皮疹が知られています。蝶形紅斑（鼻唇溝を超えない）、ヘリオトロープ、口内炎、強膜炎、円盤状紅斑、ゴットロン徴候、レイノー症状などです。
　検査では、血沈、CRP、検血、検尿、抗核抗体、リウマチ反応、抗CCP抗体、胸部や関節のX線撮影などです。未分類関節炎で抗CCP抗体陽性の場合は、RAに進展する可能性が高いことが知られています。抗核抗体は抗ヒトγグロブリン抗体で、染色パターンでhomogenous, speckled, centromere, peripheral, nucleolar, 抗ミトコンドリア抗体(抗細胞質抗体）などがありますが、あまり病的意義は変わらないと考えられており、ｘ80以下は正常と判断します。偽痛風では軟骨にカルシウム沈着が特徴的で、胸部レントゲンでは胸水や心拡大のチェック、関節炎については関節エコーやMRIが重要です。というのも関節リウマチでは早期にX線上異常を認めないからです。Heberden結節では変形性関節症の除外ができますし、DIPには滑膜がないのでRAは生じません。
　RAと鑑別を要する疾患としてPMRでは首、肩、腰などのどちらかというと大きい関節を傷害します。RS3PE症候群や腫瘍関連症候群も忘れてはいけません。
　MRIは良い検査なのですが、１回に１関節しか検査できないところが難点です。ただ、早期に異常が出やすいこととGdにより造影されます。関節エコーではpower dopplerを使用します。
　RAの治療ですが、アスピリン、ステロイド、メソトレキセート（anchor drug)、タクロリムス、生物学的製剤（抗TNF製剤など）などがあります。

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HDLの新たな知見

　だいぶ前になるのですが、とても勉強になったのでアップしておきます。3/26に阪大の山下静也教授のお話を聞いてきました。リポ蛋白群は変性LDLになり、スカベンジャー受容体を介して泡沫細胞に取り込まれます。LDLはアポB100の修飾を受けて、酸化LDLになります。この酸化LDLには以下のようなさまざまな作用があります。
①血管作動物質の分泌、②血管平滑筋の増殖、③マクロファージの泡沫化と増殖、④内皮細胞における接着分子発現と一酸化窒素生成調節、⑤白血球遊走調節、⑥過酸化脂質の生成、リン脂質の増加
　LDLは過酸化脂質生成反応とアポBの変性により酸化LDLになることにより、本来のLDL受容体に結合するのではなく、スカベンジャー受容体への結合やCD36への結合に至ります。
　ここでHDLの形成についてみてみると、アポA-Ⅰは8割が肝で合成され、2割は小腸から吸収されます。そして、円盤状のDiscoidal HDLになり、肝のABCA1の働きでABCAになり、さらにLCATの働きでsmall HDLにになります。small HDLはLCATの働きでlarge HDLになり、CEと結合してSR-B1になることもあるのですが、大半はアポB含有リポ蛋白（VLDL, IDL, LDL)に変化して肝のLDL受容体に結合します。この辺りは複雑で、間違いがあるかもしれません。
　低HDL-C血症は単独でも動脈硬化を悪化させることが知られています。低HDL-C血症の原因として遺伝性と2次性があります。2次性低HDL-C血症の原因として、①喫煙（LCATを低下させます）、②肥満、メタボ、③運動不足、④高TG血症、⑤肝硬変末期、⑥アンドロゲン、プロゲステロン、⑦降圧薬（β-ブロッカー、サイアザイド）、⑧プロブコールなどが挙げられています。
　そもそもHDLには多彩な機能があることが知られています。
①コレステロール引き抜き能と逆転送系、②抗感染活性、③抗血栓活性、④抗酸化作用、⑤抗DM作用（ABCA1を介したインスリン分泌亢進による）、⑥抗アポトーシス活性、⑦血管内皮細胞修復、⑧血管拡張活性、⑨抗炎症作用（ICAMやVCAMなどの接着因子の促進や抑制）
　なぜこれほどまでに生理活性が多いかというと、HDLには多くの蛋白や酵素が結合しているためのようです。
　Pon1、A-Ⅰ、A-Ⅱ、LCAT、CETP、PAF-AHなどを含んだfunctional HDLが、sPLA2、SAAなども含んだdysfunctional HDLに変化することがあるようです。冠動脈疾患の患者のHDLは内皮細胞のNO産生を抑制することが知られており、これはdysfunctional HDLの例といえます。HDLの補充はNO産生を惹起して内皮機能を改善します。これはfunctional HDLの例といえます。
　また、proinflammatory HDLとantiinflammatory HDLがあり、LDLの酸化、血管の炎症、コレステロールの逆転送にそれぞれ反対に作用します。コレステロールの引き抜き能がよければ、CADのリスクは下がると考えられます。
　創薬の一つとして、CETP inhibitorがあるのですが、HDL-Cが上昇します。HDL-Cを上昇させるのは薬だけではありません。生活習慣の改善です。①有酸素運動 5-10％、②禁煙 5-10％、③1㎏の減量 0.35mg/dl/kgBW、④適量のアルコール 5-15％、⑤ω-３脂肪酸 0-5％上昇させることが知られています。薬剤では①フィブラート 5-25％、②ナイアシン 10-30％、③スタチン 3-12％、④エゼチニブ 3-7％上昇すると考えられています。
　HDL-Cは俗に善玉コレステロールと呼ばれていますが、HDL-Cが90mg/dlをこえると、心電図上虚血性変化が増えると考えられているそうです。
　フラミンガム研究でもCETPが低いと、血管病が増えることが示されています。先に述べたCEPT inhibitorの開発が行われているのですが、そのいくつかは中止に至っています。CEPT阻害によっては粥状硬化は予防できず、obese large HDL=dysfunctional HDLが増加するということです。
　私も使用しているL/H比については、CETP欠損症やCETP阻害薬でも低下しますが、これらの状態では動脈硬化を防御できず、probucol(ロレルコ、シンレスタール)ではLDL/HDL比はかなり増加しますが、強い抗動脈硬化作用があります。つまり、L/H比は意味がなく、それぞれの絶対値が重要とのことです。
　probucol(ロレルコ、シンレスタール)によって、①黄色腫が減る、②抗酸化作用がある、③LDL-Cが10％低下する、④HDL-Cは大いに低下することが知られています。私自身今までに使用経験がないような薬です。その機序は、reverse cholesterol transportが上昇して、HDL機能の改善があるようです。家族性高コレステロール血症においてprobucolがCADイベントが減少することが知られています。ある研究ではprobucolによりCAD患者の死亡率が55％も低下したことが示されています。
　probucolには①HDLをLDLに変化させるCETPが上昇してlipid poorなスリムなHDLになる、②肝でのSR-B1が増加してコレステロールが肝に取り込まれる、③抗酸化作用を認めるなどの作用が証明されているようです。

　本当に目からうろこで勉強になりました。スポンサーはスタチンの会社でしたが、自社製品に関係ないがとても重要な情報をもたらしてくれるこのような会を催してくれたアストラゼネカ/塩野義には好感を持てました。

　ついでに、4/1は家族の一部が映画に行くということで、診療後に慌ててついていきました。”永遠のゼロ”を博多駅の映画館で見ました。原作は読んでいたので、映画を見る予定はなかったのですが、映画の日でしたし、気分転換になるのかなと思って行ってきました。映画館に邦画を見に行くことはほとんどないのですが、このテーマは、日本人にしか扱えないテーマですし、ストーリーは知っていても泣ける良い作品でした。主人公は、その当時多くいたであろう誠実に生きた素晴らしい日本人の一人です。
　最近、日本人であることに誇りを感じるようになりました。若いころには感じられなかった感情です。年をとったためでしょうか・・・＞＜！？


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COPD: チオトロピウム発売10年

3/6にチオトロピウムの発売10周年の記念講演会に行ってきました。

　まず、COPDの診断ですが、久山町研究で気管支喘息は２％（事前診断37.5％）、COPDは８．４％及び喘息とCOPDのオーバーラップ０．９％（事前診断はあわせて17.5％）であり、一般人口の1割がCOPDを有しているのに、診断率が低いため、その助けのためCOPD集団スクリーニング質問票（COPD-PS）というものが紹介されました。使用してみたいと思います。カットオフは４点でスパイロメトリーを実施することが推奨されています。

　次に、COPD病態進行の指標として低酸素血症が重要で、とりわけ労作時の酸素分圧の低下を診断するために、６分間歩行試験が推奨されていました。TORCH studyではFEV1の年間低下がCOPDで55ｍｌ、SAL(salmeterol)で42ｍｌ、FP(fluticasone propionate)で42ｍｌ、SFC(SAL and FP in combination)で３９ｍｌ、また、UPLIFT studyではコントロールで４２ｍｌ、TIO(tiotropium)で40ｍｌです。

　FletcherのカーブではFEV1の減少率は３％で、COPDのFEV1の年間低下はstageⅠで４０ｍｌ、stageⅡで47-79ｍｌ、stageⅢで56-59ｍｌ、stageⅣで＜35ｍｌで、重症なCOPDほどFEV1の低下は小さくなることは記憶されるべきです。
　さらに、COPDの管理目標として、身体活動性が重要視されています。

　ここで、気管支喘息とCOPDのオーバーラップの診断は、大診断基準として①気道可逆性としてメプチン４パフの１５分後にFEV1の15％または400ｍｌ以上の改善、②喀痰中の好酸球増多、③気管支喘息の既往歴、小診断基準として④血清IgEの上昇、⑤アトピーの既往歴が挙げられています。さらに、呼気NO濃度も診断の一助になるでしょう。オーバーラップの場合は呼吸機能の低下が大きく、死亡率の上昇が知られています。
　COPDにおける気道収縮はコリン依存性が大きいことが知られています。

　病状進行の防止として、増悪が多いと予後が悪いと考えられています。FEV1が改善してもFVCも改善するのでFEV1%は不変となることがあるようです。

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肥満症と糖尿病

　3/5はヘビーな講演会に久々に参加しました。テーマがテーマですから参加された先生も多かったです。２時間に３演題は少し内容濃すぎかも・・・。
　スライドが速すぎて、十分にフォローできませんでした。細かい点は多少不正確かもしれません。速記習っておけばよかったな・・・。

　まずは、糖尿病と肥満症の総説です。インスリン分泌力は遺伝の影響が大きいですが、インスリン抵抗性は、肥満、過食、高脂肪食、運動不足やストレスなどの環境因子の影響が大きいと考えられます。
　糖尿病においては、長期的な血糖コントロールの悪化が問題なのですが(2次無効）、β細胞機能の低下が一因と考えられています。糖尿病診断時にはインスリン分泌は正常の半分と考えられています。
　糖毒性はインスリン分泌不全とインスリン抵抗性をもたらします。
　低血糖は総死亡を増やすことが知られていますが、HbA1cと総死亡の間にUカーブの関係があり、HbA1c 7.5％程度が総死亡が最低になるようです。Accord Studyにおいても厳格な血糖コントロールが総死亡を上昇させることが示されていますが、その一因として交感神経緊張や体重増加が推定されています。
　内臓脂肪100ｃｍ２はBMI 25にほぼ相当すると考えられています。健診データによると、メタボリック症候群は男性で15％、女性で1.3％に認められるそうです。メタボの腹囲も男性では85ｃｍのままでよいが、女性は90ｃｍではなく80ｃｍを適用すべきだという意見が多いようです。

　次は肥満および糖尿病に対する外科治療です。
肥満に対する外科手術はいくつかあるのですが、基本は腹腔鏡下に胃の縮小を行う手術です。手術適応は人種により若干違っているようですが、手術死亡率が0.1-0.3％であることからBMIもだんだん下がってきているようです。長期的合併症として、栄養障害や貧血などがあり、バイパス術では一生サプルメントが必要だということです。また、これまでは保険の適応がなく約200万の費用を要していたようですが、4月からはスリーブ状胃切除に保険が適用されるようです。
　糖尿病の外科手術で完全寛解は患者が若いほど、罹病期間が短いほど、BMIが大きいほど効果は大きいということです。これからは糖尿病外科がもっと多くなるのかもしれません。

　最後に、肥満の内科治療ということで、膵リパーゼ阻害剤の話がありました。1日の脂肪摂取量は年々増加しています。武田薬品が上梓を目指している新薬です。もう少し演者を絞ってじっくりと話が聞きたかったなあと感じました。こういう会の構成は個人的には嫌いです。一般の方への啓蒙ではないのでもう少し深く掘り下げてほしいです。

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肺がんセミナー

　昨夜は九州がんセンターが行っている肺がんのセミナーに参加しました。この会にはできるだけ参加するようにしています。というのが、胸部レントゲンの読影を実際に行い、後で答え合わせをするという面白さがあります。出題は実際に九州がんセンターに紹介されて、最終的に治療を行った症例です。20問出題されたのですが、2/5、3/5、5/5、5/5の正解で15/20で75％の正解率でした。
実際に正解の場所を示されてもにわかに納得できない問題もあります。かなり、正常との鑑別は難しいものもあります。ポイントとして、左右差に着目すること、本来あるはずのラインの有無に注意することが重要なようです。胸部レントゲンで異常を発見できるかどうかでその後が大きく変わることを考えれば、もっともっと研鑽をつまねばなりません。

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低ナトリウム血症とSIADH

　今夜は”診断力を磨く会”に参加してきました。この会は、学生時代のポリクリを彷彿とさせるようなユニークな会です。
　診断に迷った時にVINDICATEという言葉があるそうです。
V: vascular 血管性
I: inflammatory 炎症性
N: neoplastic 腫瘍性
D: degenerative 変性疾患の
I: infectious 感染性
C: congenital 先天性
A: autoimmune/allergic 自己免疫の/アレルギー性
T: traumatic 外傷性
E: endocrine/electrolyte disorder 内分泌性/電解質異常
　覚えておこうと思います。
　1例の症例を鑑別診断を考えながら、必要な検査などをみんなで考えていくというものです。
　SIADHによる低ナトリウム血症の症例提示でした。
　SIADHは中枢神経性、肺疾患、ADH異所性産生腫瘍および薬剤性などがあります。
　ここで印象に残ったのは、SIADHに酷似するが脱水を呈する点で異なる”高齢者におけるミネラルコルチコイド反応性低ナトリウム血症：mineralcorticoido responsive hyponatremia in the elderly: MRHE”という疾患概念です。みなさんよく勉強されていますね。啓発されます！！！もっと頑張らなければ・・・。
　それとこの会を後援しているのはMeij Seikaファルマなのですが、自社商品と直接関係しないようなこの会をサポートしているのはすごいなあと感じました。直接的関係の会が多いですからね。
　今年は講演会への参加を絞り、自分で本を読む時間を増やそうと思います。


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好酸球性副鼻腔炎と気管支喘息

　今日は今週の水曜日、2月5日に勉強させてもらったことを書こうと思います。
　副鼻腔炎(蓄膿症）にはその9割を占める好中球性副鼻腔炎とその1割の好酸球性副鼻腔炎があります。好中球性は抗生剤で治療し、比較的ポピュラーな病気といえます。一方、好酸球性副鼻腔炎は鼻茸を合併することが多く、嗅覚障害も伴いやすい。鼻汁中には好酸球が多く、アレルギー性鼻炎や気管支喘息の合併も多いです。組織所見は好酸球の浸潤が認められ、治療としてステロイドが有効です。血中好酸球も6％以上となることが多いようです。画像診断としてCTが推奨されて、副鼻腔内の病変の広がりを確認します。篩骨洞から発生して上顎洞に広がることが多いようですが、原因は明らかでないのですが、前頭洞や蝶形骨洞にはあまり見られないようです。
　治療としては、まず篩骨洞と上顎洞の内視鏡下内膜除去術を行った後に、ステロイド（セレスタミン１錠、プレドニン３錠またはリンデロン）やステロイド剤の点鼻やロイコトリエン拮抗薬（LTRA、シングレアまたはオノン）を投与して経過を見るようです。原因となるアレルゲンは特定されないことが多いようです。
　
　次は、喘息です。咳は一般的に医療機関を受診する理由のトップ3にはいるほど多くの方にとって煩わしい症状と思われます。咳嗽の発生機序は正確には解明されていないのですが、気管支上皮と平滑筋から迷走神経を介して咳中枢に伝えられます。
　分類ですが、痰を伴うか否かで湿性咳嗽と乾性咳嗽に分けられます。基本的に湿性咳嗽には去痰薬で治療するのが基本です。また、持続期間で３週未満の急性、３週～８週の遷延性、８週以上の慢性に分けられます。慢性咳嗽の場合、抗菌薬の効果はあまり期待できません。
　慢性咳嗽の原因ですが、欧米では後鼻漏、胃食道逆流、咳喘息が多く、他方、日本では、アトピー咳嗽、副鼻腔気管支症候群、咳喘息が多く、若干の相違があります。忘れてはならないのは、ACEIなどによる薬剤性咳嗽や喫煙によるものなどを除外する必要があります。
　咳嗽のポピュラーな原因として、①咳喘息・・・夜間～早朝の増悪、②アトピー咳嗽・・・のどのイガイガ感、季節性があり、アレルギー疾患を伴うことが多い、③副鼻腔気管支症候群・・・膿性痰、④胃食道逆流・・・会話後や食後の咳嗽、PPIが有効、⑤感染後咳嗽などがあります。
　咳喘息は８週以上持続する咳で、喘鳴は伴いません。β-刺激薬やテオフィリン製剤の気管支拡張剤が有効です。また、末梢血や喀痰中の好酸球や呼気NO濃度も診断の助けになります。
　再発予防ですが、咳喘息患者の1/3は１年以内に気管支喘息へ移行することが知られており、吸入ステロイドの継続使用でこの移行を抑制できると考えられています。また、LTRA内服を２冬続ければ、気管支喘息への移行を予防できると考えられています。
　気道リモデリングという気管支平滑筋肥大と粘膜下腺組織肥厚が生じることが知られており、気道収縮がこれを増悪させます。
　感染は喘息死の誘因となることがあります。また、喘息患者の喫煙率は17～35％といわれており、少なくとも半数に喫煙歴があります。
　喘息妊婦と児の喘息発症リスクは1.6倍と考えられており、妊娠前の禁煙が有効と考えられています。
　ライノウイルスは最も多い喘息発作の誘因と考えられています。また、RSウイルスもよく喘息を誘発することが知られており、これらのウイルスはasthmagenic virusと呼ばれています。
　また、マクロライド系抗生剤は喘息発作の軽快と増悪頻度の減少に寄与すると考えられています。

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