冠動脈疾患の治療と糖尿病

　昨夜は冠動脈疾患の治療について勉強してきました。
1977年にGruentzigがPTCAを始めたことに冠動脈のカテーテル治療が幕を開けます。その約10年前の1968年にFavalaroによってCABG（冠動脈バイパス手術）は初めて行われました。その後カテーテル治療は1987年からBMS（ステント治療）が始まり、1997年からDES(薬剤溶出性ステント）が導入されています。
　PCI(カテーテル治療）ではCABGに比べて、心血管イベントが多い、つまり患者の長期予後が悪いという事実があります。DESの導入でステント部の再狭窄が減少しましたが、患者の死亡は減少しないということです。その要因として、冠動脈の新規病変の出現と不安定プラークの出現が考えられます。
　また、PCIとCABGの成績の差は、非糖尿病では明らかではないのですが、糖尿病群で差が生じています。LIMA-graft(左内胸動脈）にはあまり動脈硬化性病変が生じないことが知られています。
　待機的にPCIを受けた患者に７５ｇGTT(糖負荷試験）を行うと、その2/3に耐糖能低下が認められますが、その平均HbA1cは5.6％と正常域にあり、積極的な耐糖能障害のスクリーニングと早期の治療介入が重要なようです。食後高血糖はPCI患者の心血管イベントを増加させるようです。
　インスリン抵抗性→高インスリン血症→心血管疾患というスキームが存在します。そのためMET(メトホルミン）やTZD（チアゾリジン）を使用することが推奨されていました。食後高血糖の改善のためにα-ＧＩやDPP-４阻害薬が推奨されているようです。
　PCI全盛の時代ですが、治療成績はまだCABGには及ばないのですね。CABGは当然開胸手術になるため、カテーテル治療が選択されやすいのもなんとなくわかりますが、施術後2年以降の成績に差が出てくるようです。

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高血圧

　今夜は高血圧です。
　いくつかの遺伝子が高血圧関連遺伝子として同定されているようですが、どういった条件でその遺伝子が高血圧を発症させるのかという実際的に興味深いところはまだあまりわかっていないようです。
　高血圧と認知症の関連が指摘される中で、中年期の高血圧は高齢期の認知症やアルツハイマー病(AD)の発症のリスクではあるが、高齢期の高血圧の関与は明らかでないようで、つまり、早期に治療開始したほうがよいということです。ADの特徴的な脳の組織学的変化である老人斑や神経原線維変化も高血圧の方では多いことがわかっています。
　夜間血圧変動パターンとしてdipper(昼間より10-20％下がる)、non-dipper(昼間より10％未満の低下）、riser(昼間より上昇する）及びextreme-dipper(昼間より20％以上低下）に分類されます。
　いくつかの大規模臨床試験が示されて、血圧をより下げたほうがより良い臨床結果になるということは以前より言われなくなった印象です。以前は”The lower, the better"と声高に言われたものです。その中で注意すべきと感じたのは、PATE研究で示された75歳以上では収縮期血圧を120mmHg以下にすると心血管リスクが逆に上昇するというものです。注意せねばなりません！！
　さらに、血圧変動の群間差(visit-to-visit variability)ですが、これが大きいほど心血管リスクが高いことが知られており、臨床的にはとても悩ましい問題です。これについては家庭血圧の測定で補完すべきとのお話でした。
　今春高血圧治療ガイドラインが改定されるのですが、利尿薬、ARB, ACEI, カルシウム拮抗薬のいずれでも降圧レベルが同じならばあまり大きな結果の差は出ないのではないかという気がしています。3剤以上の降圧薬の併用では1剤は利尿剤にするように示されています。また、ARBとACEIの併用は基本的に推奨されていません。個人的には、必要と考えた症例にはそれなりの注意をしながら併用しています。
　目新しいことはなかったのですが、知識の整理になりました。

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不飽和脂肪酸

　今週の月曜日に勉強してきたことを書きます。
我々が処方する薬にEPAとEPA/DHAの2種類があります。一方は持田製薬のエパデールという商品で、高純度のEPAが売りで、発売24年になる薬剤です。他方が1年前に武田薬品から出されたロトリガというEPA/DHA両方含んだ薬剤です。ともに高脂血症の治療薬なのですが、動脈硬化や不整脈、認知症など多彩な作用が研究されています。
　この日はエパデールの勉強会でしたから、どうしてもエパデールがよくて、対抗品が劣るという論調が多かったです。特定の商品をPRする勉強会の宿命なのですが、どうしても高純度EPAがよいのだという擦り込みになります。
　いくつか面白かったトピックをあげると、エパデールでrho kinaseを介した冠動脈攣縮を改善できた症例や、ω-3酸エチルはEPA/DHAの混合なので純化されておらず、LDL-コレステロールを30％ほど上昇させることがある点、高純度EPAには有機水銀が含まれる可能性が低い点などの話がありました。
　私が、個人的にもっとも印象深かったのは、ｎ-3脂肪酸には心血管イベントの1次予防効果も2次予防効果も明らかでないということがわかってきたようです。この理由は同時に使用される高コレステロール血症治療薬のスタチンの効果でn-3脂肪酸の効果が打ち消されるというものです。
　さらに、ORIGIN,OMEGA,Risk nad Prevention Studyではω-3酸エチル(ロトリガ）の有用性が証明されなかったということです。
　なぜ、ｎ-3不飽和脂肪酸でもEPAがDHAより勝っているかという機序についてですが、アラキドン酸（AA)が血管の細胞膜に存在すれば、炎症性サイトカインが活性化されるのですが、AAがEPAに置き換わればその活性が起こらず、血管内皮機能も改善されるとのことでした。また、プラークの安定化作用もあるということです。このAAに対する置換がDHAには起こせないので、逆に血管内皮機能を悪化させるとのことでした。
　以上の点は、よく検討しなければならないと思いました。つまり、反対の意見やデータがあるのであれば、それも俎上にのせて検討しなければフェアとは言えないと思います。製薬会社のいうようにしか物が見れないでは困ります。我々は常に批判的な目を持っていなければ、単に薬屋さんに踊らされる医者になってしまいます。日々の臨床で統計がとれるほど多くの患者の治療をしているわけではないのですが、一例一例考えながら診療をすることがその答えを見つける近道なのかもしれませんね・・・。
　個人的には、エパデールもロトリガも中性脂肪を下げる力はマイルドであまり多くを期待していません。ただ、EPAにもEPA/DHAにも成分にはポテンシャルを感じているので、今後も使用すると思います。

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動脈硬化と低用量アスピリンの消化管粘膜障害

　今夜も少し勉強してきました。
　まずは低用量アスピリン（LDA)は脳血管障害や虚血性心臓病などの２次予防によく使用され、その有効性が証明されています。しかし、同時に消化管粘膜障害を惹起して消化管出血を併発することがあります。この種の病変は、症状に乏しく、LDAの用量に依存せず、ピロリ菌保菌者でより生じやすいことが知られています。そして、消化管出血を生じれば、患者の生命予後も悪化させることが知られています。この病態に対する予防として、プロトンポンプインヒビター（PPI)が有効とのことです。具体的にいえば、ネキシウム２０㎎か、タケプロン１５㎎の使用です。PPIの長期投与では、collagenous colitisによる下痢などの副作用も知られているのですが、比較的まれなのでベネフィットのほうが多いと言えるようです。しかし、LDA使用者のすべてにPPIを使用するわけにはいきません。潰瘍既往歴のある患者と高齢者にはPPIをLDAに併用したほうが良いようです。
　次に動脈硬化です。動脈硬化の本態は血管炎で、血管障害に対する反応が炎症と考えられているということでした。それゆえ、微量のCRP上昇は血管炎を示唆して、動脈硬化が進行中であることを示しているのかもしれません。慢性扁桃炎、副鼻腔炎、歯周病、膠原病などの慢性炎症は動脈硬化の危険因子と考えられています。薬剤でいえば、スタチンやアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）はCRPを低下させて微小炎症を減少させることが知られています。
　インフルエンザの流行が始まっていますが、インフルエンザ流行時は心筋梗塞が増えるそうです。ウイルスがプラーク周辺にもやってきて炎症を起こすのかもしれません。興味深いですね。
　血管狭窄は内膜肥厚を起こす内膜の病気であり、糖尿病が危険因子です。一方、動脈瘤や血管拡張は平滑筋の壊死(アポトーシス)で生じる中膜の病気と考えられており、喫煙が危険因子と思われます。
　最近話題の大気汚染物質との関係ですが、PM2.5とはParticulate Matter 2.5の略で、粒子径2.5μｍで50％の捕集効率をもつフィルターを通る微粒子のことだそうです。黄砂がアテローム塞栓性脳梗塞発症や急性心筋梗塞発症と関連しているというデータがあるそうです。また、PM2.5が循環器疾患の死亡リスクを上昇すると考えられているようです。
　次に薬剤についてですが、スタチンによる脂質管理は、LDL-C 100㎎/dl未満（ハイリスク例では70㎎/dl未満）、TGが200㎎/dl以上の時はnon-HDL-C 130mg/dl未満(ハイリスク例では100㎎/dl未満）が推奨されています。体重管理はBMI 18.5-24.9を維持すること、運動は毎日30-60分を行うことなど厳しい目標が掲げられています。運動に関しては筋肉を内分泌器官とみなして、myokineという筋肉から出るサイトカインが多臓器とcross-talkすると考えられているそうです。
　それ以外にも興味深い話は合ったのですが、今日はこれくらいにしておきます。ちょっと疲れました・・・。

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糖尿病と癌

　今年初めての書き込みです。やっと正月気分も抜けて仕事モードに入ってきました。本日の講師は、久山町研究を中心となってされている清原裕教授です。
　久山町研究は1960年から九大で行われている40歳以上の久山町住民を対象とした前向き研究です。健診受診率80％、剖検率75％、追跡率99％と世界に誇れる疫学研究です。
　日本においても多くの先進国にみられるように糖尿病およびその予備軍が増えています。2030年には糖尿病の患者は50％増加すると予想されています。また、日本人の2人に1人が癌にかかり、3人に1人が癌で死亡します。
　75gGTTという糖負荷試験で、久山町でもほぼ1/4が糖尿病と診断されています。さらに、高齢者の糖尿病が増えています。
　空腹時血糖(FBS)が上昇するほど癌死のリスクが上昇しています。胃癌についていうと、HbA1cが6％以上から胃癌リスクが上昇します。また、ピロリ感染と高血糖が合併すると、胃癌リスクが上がると考えられています。ついでにいうと、ピロリ感染と高食塩食の合併でも胃癌リスクが上昇することも知られています。
　糖尿病は前立腺癌を除くほとんどの固形癌（肝、膵、子宮内膜、大腸、乳房、膀胱）のリスクを上昇させると考えられています。その機序ですが、癌の発生過程としてInitiation（発癌）、Promotion（増殖）およびProgression（転移）と進むことが知られているのですが、このそれぞれにおいて①高血糖および酸化ストレス、②高インスリン血症および活性型IGF-1上昇、③炎症の３つが関与していると考えられています。
　ここで面白いデータがあります。糖代謝異常の有無による悪性腫瘍の累積死亡率には差があるが、糖代謝異常による心血管病の累積死亡率に有意差がなかったというものです。つまり、糖尿病の患者は血糖正常の人と比べて癌は多いが、心血管病は多くないというものです。糖尿病の治療が心血管病予防という観点では功を奏し始めたということかもしれません。
　糖尿病と癌に関する介入試験はほとんどないため、今後の検討が待たれます。糖尿病が重症なほど癌のリスクが高くなるため、糖尿病罹患歴を勘案した多変量解析を要するのですが、糖尿病治療薬で癌の発症が有意に増加するということは認められていません。ただし、メトホルミンでは癌リスクを下げることが示されています。インスリン、SU剤、DPP-Ⅳ阻害薬では癌と関連はなさそうでした。ここでピオグリタゾンと癌についてフランスでなされたCNAMTS研究について説明され、統計的な問題（糖尿病罹患歴を勘案していない、検索研究であり、P＜0.05ではなく、P＜0.002を採用すべきである）があり、ピオグリタゾンと膀胱癌の関連はないのではないかという説明がありました。また、アジア人では膀胱癌とピオグリタゾンの関連を示すデータはないとのことでした。アクトスを使用しているものとしては心強いデータでした。さらに、ピオグリタゾンはインスリン感受性改善薬なので、肝癌リスクをむしろ下げるというデータがあるようです。糖尿病の治療を選択する上で、癌のリスクを主な考慮に入れるべきではないというのが、現時点でのコンセンサスのようです。
　Take Home Messageとして、糖尿病の方は心血管病の検査だけでなく、癌のスクリーニングも重要だと再認識させられました。

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非アルコール性脂肪性肝炎

　今日は脂肪肝です。メタボな時代に脂肪肝はもはや国民病です。日本人の3人に1人は脂肪肝をお持ちです。その中で飲酒歴のない脂肪肝の一部に脂肪性肝炎を発症する人がいます。NASH:non-alcoholic steato-hepatitisと略されます。こうなると年間2％の割合で肝硬変になり、その肝硬変の中から年間2.2％の割合で肝がんが発生します。その肝がんは決して少ないものではなく、B型肝炎から発生する肝がんより多いのです。ちなみにC型肝硬変から発生する肝がんは年間6.1％ですからNASHも侮れません。ただし、NASHの診断は、採血や腹部エコーなどではできず、肝臓の組織を一部とって病理診断する肝生検を受けなければなりません。
　これを速やかに受けようとする方はあまり多くはありません。入院も必要ですから。もっと簡便に診断できる方法の開発が待たれるところです。
　肝障害を見たら、肝炎ウイルス(HBs抗原、HCV)、自己抗体（抗核抗体、AMA：M2Ab）、免疫グロブリン（IgG, IgM, IgA)、腫瘍マーカー(AFP, PIVKA2)、画像診断（腹部エコー）、繊維化マーカー（4型コラゲン、ヒアルロン酸）などのチェックが重要とのことでした。肝臓も奥が深いです！！


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メラトニン

　今晩はメラトニンに関する勉強をしてきました。先日記載したようにメラトニンは睡眠覚醒サイクルを調整するホルモンで睡眠中に血中濃度が上昇するのですが、加齢とともに分泌が低下するようです。メラトニンの合成・分泌は主に光で調節されているそうで、夜間に光をあびるような生活習慣の乱れによって、その分泌リズムが乱れて、不眠症に至る一因と考えられています。
　私は知らなかったのですが、10数年前にメラトニンを摂らせたネズミのほうが長生きするという論文が出て、メラトニンブームが起こったそうです。それでサプルメントとして欧米では大量に販売されたのですが、中毒症状を呈する人が出たとのことです。今日の話ではMT3というメラトニン受容体の１種が全身に分布しており解毒作用に関与することからメラトニンは20分程度の半減期物質であるにもかかわらず、中毒症状を呈したとの推論でした。
　ロゼレムという商品名で知られるラメルテオンの開発秘話を聞くことができました。口演中でも何度も議論されたのですが、即効性がないため体内時計の調整というすばらしい作用機序のわりには患者さんに受け入れられない側面があります。

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